1.RNA的时代

人们常说，二十世纪上半叶是物理学的时代。时空弯曲、亚原子粒子动力学、宇宙大爆炸与黑洞、足以驱动整座城市或将其摧毁的原子能释放：这些发现如潮涌现，彻底革新了科学并改变了我们的日常生活。可以说这是物理学自身的"大爆炸"，大致始于 1905 年爱因斯坦提出 E=mc²，直至 1947 年贝尔实验室发明晶体管。

随着二十世纪下半叶的到来，生物学开始将物理学挤出科学聚光灯的中心——而这里所说的“生物学”，我指的是 DNA。毕竟，那半个世纪大致始于 1953 年弗朗西斯·克里克和詹姆斯·沃森对 DNA 双螺旋结构的重大发现，结束于人类基因组计划（1990-2003 年），该计划将我们所有的 DNA 解码为人类的生物蓝图。如今，DNA 的几大功绩已家喻户晓：它携带我们的遗传信息，可用于追溯祖先、锁定遗传疾病以及破案。DNA 甚至融入了日常用语。如果我说某件事物“在我的 DNA 里”——无论是热爱登山还是钟情泰国菜——我是在说这是我身份的核心部分，是我的本质。

在 DNA 主导的时代，RNA 大多被公众所忽视。诚然，教科书描述过，学生们也学习过，RNA——脱氧核糖核酸（DNA）对应的核糖核酸——是如何从双螺旋结构中被复制出来的，以及信使 RNA（mRNA）如何传递 DNA 的密码以指导蛋白质的合成。但 RNA 从未成为舞台上的主角。它就像一位默默无闻的生化伴唱歌手，在明星的光环下辛勤劳作。

然而，对于科学界人士而言，RNA 那些曾被低估的才能开始显现。RNA 极其微小，直径仅约一纳米。如果将信使 RNA 分子并排排列，一根人类头发的宽度内就能容纳 5 万个这样的分子。但研究人员逐渐发现，RNA 虽体积微小，却以多功能性弥补了这一不足：它能像折纸艺术般折叠成各种形状，完成令人惊叹的绝技，相比之下，其遗传母体 DNA 则显得像只会单一把戏的马戏团动物。

事实上，DNA 只有一种本事，尽管这对地球上所有生命都至关重要。DNA 储存遗传信息。仅此而已。它就像埃及木乃伊墓穴中的象形文字，黑胶唱片上的凹槽，或是构成计算机存储信息的 0 和 1 比特。DNA 的职责就是待在细胞核里，储存信息。读取这些信息并加以利用则需要蛋白质——以及 RNA。

关于 RNA，首先要明白它是一种多姿多彩的物质。是的，它和 DNA 一样能存储信息。例如，许多困扰我们的病毒根本不使用 DNA；它们的基因由 RNA 构成，这对它们来说完全适用。但存储信息只是 RNA 功能的第一篇章。与 DNA 不同，RNA 在活细胞中扮演着多种活跃角色。它能作为酶发挥作用，剪接和切割其他 RNA 分子，或是从氨基酸构件组装蛋白质——所有生命的基础物质。它通过延长我们染色体末端的 DNA 来保持干细胞的活性并延缓衰老过程。通过引导 CRISPR 的基因编辑机制，它赋予我们重写生命密码的能力。许多科学家甚至认为，RNA 掌握着地球生命起源的秘密。

终于，RNA 开始走出 DNA 的阴影，展现出其自身的巨大潜力。自 2000 年以来，与 RNA 相关的突破已带来 11 项诺贝尔奖。同期，RNA 研究每年产出的科学期刊文章和专利数量均翻了两番。目前有超过 400 种基于 RNA 的药物处于不同研发阶段，这还不包括已经投入使用的那些。仅在 2022 年，就有超过 10 亿美元的私募资金投入生物技术初创企业，以探索 RNA 研究的新领域。

尽管 DNA 可能在过去主导了生物学研究，但 RNA 显然已成为未来的焦点。二十一世纪已然作为 RNA 的时代脱颖而出——而这个世纪还有很长的路要走。

这本书是一本面向受过教育的公民的指南，旨在帮助他们理解 RNA——无论是字面上还是隐喻上——如何像病毒一样迅速传播，如何从一个主要只引起生物化学家兴趣的深奥话题，转变为一个正在塑造科学与医学未来的主流学科。

我并非以旁观者的中立姿态，而是作为积极参与者来讲述这段故事。作为科罗拉多大学博尔德分校的化学与生物化学教授，我职业生涯的大部分时间都在研究 RNA。我亲眼见证了关于 RNA 的种种发现，这些发现促使科学家重新思考生命如何在地球上起源这一深刻问题，并揭示了关于人类健康与疾病的惊人洞见。其中一些发现是由我的研究团队和我共同取得的，另一些则出自亲密友人及同事之手——因此，我觉得用他们的名字来称呼他们才最为恰当。

总体而言，这些 RNA 研究领域的突破性进展，是自 DNA 双螺旋结构发现以来最具变革性的科学成就之一。然而多年以来，公众并未充分认识到这一成就的价值，因为人们对 RNA 究竟是什么、科学家为何为之兴奋只有模糊的概念。我一直认为这是种遗憾，因为这些故事本身激动人心。此外，公众通过税收为这项研究提供了大量资金，他们理应知道自己的投资获得了怎样的回报。

随后，在动荡的 2020 年春天，公众以一种震撼的方式直面了 RNA。我的工作，如同许多同行一样，暂时陷入了停滞。实验室关闭，课程取消。但我的研究课题却突然成了街头巷尾的热议话题。世界正遭受着 SARS-CoV-2 的肆虐，这种基于 RNA 的病毒引发了新冠肺炎。为对抗病毒，mRNA 疫苗以前所未有的速度被研发出来，这一惊人成就建立在 RNA 科学数十年基础研究突破之上——而这些突破对大多数人来说曾是全然陌生的存在。

自然，公众渴望了解这个既是我们困境的源头、又可能成为解药的分子。于是我从 RNA 科学家转型为 RNA 科普者，将解密 RNA 作为自己的使命——最初通过公开演讲，现在则通过你手中的这本书。

我将 RNA 的故事分为两部分来讲述。第一部分是关于 RNA 如何揭示自己是生命伟大催化剂的故事。我们从 20 世纪 50 年代的实验开始，这些实验揭示了 RNA 如何协调构建蛋白质，这些蛋白质执行着从维持细胞结构到代谢食物等生物体内大部分基本功能。接着我们会看到，通过一种被称为剪接的神奇转变，RNA 帮助人类比真菌、蠕虫或苍蝇等生物更高效地利用 DNA 信息完成更多功能。

故事从这里转向个人经历。我讲述了团队如何发现被称为核酶的催化性 RNA，其存在颠覆了此前被视为自然界铁律的认知——酶必须是蛋白质。这一突破性成果赢得了 1989 年诺贝尔化学奖，并标志着 RNA 叙事的重要转折点——科学界开始将这种分子视为生命化学舞台的主角，而非被动的信使或配角。

接下来的重大挑战是绘制 RNA 实现其多重奇迹时所呈现的精妙结构（这项任务曾让成功解析 DNA 结构的伟大科学家詹姆斯·沃森都感到谦卑）。随后我们观察到，RNA 被发现是核糖体背后的神秘动力源——这个细胞内的"母舰"负责读取信使 RNA 中的密码，并据此构建驱动生命活动的蛋白质。最后，我们探讨 RNA 如何解答科学界最著名的"鸡生蛋还是蛋生鸡"难题：地球生命如何在约 40 亿年前诞生。

本书第一部分阐述了 RNA 如何维系生命，而第二部分则揭示了 RNA 如何能够改善并突破自然现有的界限，延展生命。我们从端粒酶这一非凡故事开始——这种由 RNA 驱动的酶教会我们：永生与癌症实为一枚硬币的正反两面。接着，我们将了解微小 RNA 如何像开关一样运作，关闭细胞内的信使 RNA，并被重新设计用以阻断疾病通路。

但 RNA 不仅能治愈我们，也可能致命。RNA 是历史上诸多最致命病毒的遗传物质，从脊髓灰质炎病毒到 SARS-CoV-2 皆是如此。尽管这些病毒让 RNA 扮演了反派角色，但 mRNA 疫苗向我们展示了 RNA 如何依然能力挽狂澜——不仅保护我们免受新冠肺炎侵袭，或许还能对抗癌症及其他多种疾病。

最终，RNA 对 DNA 实现了终极复仇，成为 CRISPR 背后的力量，这一系统赋予我们重塑 DNA 本身的能力。CRISPR 已经彻底改变了基础科学研究，而其在医学和延缓气候变化步伐方面的深远应用也即将到来。事实证明，正是这种在自然界中实现众多关键功能的多样性，使得 RNA 成为生物医学工程师重新定义生命的完美工具，正如我们所知的那样。

鉴于本书的主角存在于地球上每一种生物体内，并已存在约 40 亿年，我不可能完整讲述 RNA 的全部故事。我必须艰难地决定包含哪些内容，舍弃哪些部分。同时，为了使其更易于理解，我不得不简化许多科学概念。有时我将 RNA 比作意大利面，将 RNA 剪接反应比作文字处理程序中的复制粘贴操作。这种简化可能会惹恼我的同行，但正如我妻子（同样是一位生物化学家）常提醒我的那样——我写这本书不是为了他们。

我预料到会以另一种方式惹恼我的科学家朋友们。在讲述这个故事时，我努力将焦点集中在 RNA 本身。因此，虽然我的故事中涉及一些偶然发现关键突破或在揭开真相前走过弯路的科研人员，但我并不试图做到面面俱到。对于书中涉及的每个科学主题，我尽量在尾注中补充致谢其他研究者，尽管我预先为可能存在的诸多遗漏致歉。当今 RNA 科学的美妙之处在于，大多数发现都凝聚着众多贡献者的智慧，他们像橄榄球比赛一样不断互相传球。同样如同橄榄球赛，研究者们偶尔会陷入争球混战，一时间似乎丢失了球的方向。这是一场充满竞争、混乱甚至痛苦的较量，但也不乏荣耀闪耀的瞬间。